老藥新用 守住“最后一道防線”

抗生素被譽為人類歷史上最偉大的發(fā)現(xiàn)之一，拯救了無數(shù)人的生命，也促進了動物養(yǎng)殖業(yè)的健康發(fā)展。然而，隨著人類大量使用抗生素，細菌不斷演化并產(chǎn)生了對抗生素的抵抗能力，即“細菌耐藥性”。耐藥細菌的出現(xiàn)不僅可導致臨床抗感染治療的失敗，還可通過多種移動元件在同種或不同種屬細菌中進行水平轉(zhuǎn)移，導致耐藥性廣泛傳播。當前，細菌耐藥性已在動物、環(huán)境、人群中廣泛流行，成為全球重大的公共衛(wèi)生問題。

多黏菌素是一種多肽類抗生素，通過與革蘭陰性菌的脂質(zhì)A結(jié)合破壞細菌外膜結(jié)構(gòu)而發(fā)揮強大的抗菌作用。上世紀50年代，多黏菌素開始應(yīng)用于臨床，但由于其較強的腎毒性和神經(jīng)毒性，逐漸被毒性更低的其他抗生素取代。在當前日益嚴峻的耐藥形勢下，尤其是碳青霉烯耐藥腸桿菌和鮑曼不動桿菌等“超級耐藥菌”廣泛流行的背景下，人們被迫重新選擇多黏菌素這一老藥，使其成為了治療多重耐藥革蘭陰性菌感染的“最后一道防線”。

打破認知 成果推動國際政策調(diào)整

雖然多黏菌素在醫(yī)學臨床上使用極為謹慎，但在動物養(yǎng)殖業(yè)中，由于其對食品動物具有良好的抗菌促生長作用，近半個多世紀以來，許多國家將其廣泛用作抗菌促生長劑。以往研究表明，多黏菌素耐藥主要由細菌染色體突變引起，不可水平轉(zhuǎn)移，不易傳播擴散，因此多黏菌素耐藥性多年來一直處于較低水平，未引起廣泛關(guān)注。然而，團隊開展的動物源細菌耐藥監(jiān)測顯示，自2006年開始，我國多黏菌素耐藥率快速升高，但成因不明。這一發(fā)現(xiàn)提示該藥可能出現(xiàn)了可水平轉(zhuǎn)移的耐藥新機制，并對醫(yī)學臨床上多黏菌素的使用造成潛在風險。因此，亟需揭示多黏菌素耐藥性產(chǎn)生的成因，探明其傳播特征及其對人類健康的風險，為制定有效的防控策略提供科學依據(jù)。

針對這一科學問題，中國農(nóng)業(yè)大學沈建忠院士團隊聯(lián)合華南農(nóng)業(yè)大學、浙江大學等單位開展了10余年研究，率先發(fā)現(xiàn)并命名了質(zhì)粒介導的可水平轉(zhuǎn)移的多黏菌素耐藥新基因mcr-1，揭示了其編碼的磷酸乙醇胺轉(zhuǎn)移酶修飾多黏菌素作用靶位的耐藥機制；隨后又發(fā)現(xiàn)了mcr-3和mcr-8等多個多黏菌素耐藥新基因，揭示了mcr的遺傳多樣性；發(fā)現(xiàn)養(yǎng)殖業(yè)使用多黏菌素是導致mcr檢出率迅速增長的主要原因，提示了動物性產(chǎn)品生產(chǎn)鏈和環(huán)境可傳播mcr陽性菌并增加人群定植和感染風險。

mcr-1是國際上首次發(fā)現(xiàn)并命名的可轉(zhuǎn)移多黏菌素耐藥基因，該發(fā)現(xiàn)突破了多黏菌素不存在可轉(zhuǎn)移耐藥機制的傳統(tǒng)觀點，豐富了細菌耐藥性形成理論。系列原創(chuàng)性成果推動了全球多個國家和國際組織抗菌藥物使用政策的調(diào)整，為我國出臺的遏制細菌耐藥國家行動計劃、全國獸用抗菌藥物減量化行動等一系列政策的實施提供了關(guān)鍵性科學依據(jù)。同時，成果還提示了動物使用抗菌藥及其產(chǎn)生的耐藥菌可影響到人類病原菌的耐藥水平，為“One Health”理念下遏制細菌耐藥提供了成功范例，對全球公共衛(wèi)生策略的制定和實施產(chǎn)生了重要影響。

厚積薄發(fā) 服務(wù)國家公共衛(wèi)生安全

養(yǎng)殖業(yè)快速發(fā)展，獸藥功不可沒。在我國，50%以上的抗菌藥物用于養(yǎng)殖業(yè)。抗菌藥物的大量使用導致細菌耐藥性廣泛流行，對養(yǎng)殖業(yè)和公共衛(wèi)生安全構(gòu)成了巨大威脅。但在21世紀初，尚未有直接證據(jù)表明動物源耐藥細菌會通過環(huán)境、食品傳播給人，我國動物源細菌耐藥性狀況也無經(jīng)驗可循。

在此背景下，沈建忠院士帶領(lǐng)團隊開展了多年的深入研究。2001年團隊申請的國家自然科學基金項目“大腸桿菌對氟苯尼考耐藥性分子機制研究”，是獸醫(yī)學領(lǐng)域較早獲得的有關(guān)動物源細菌耐藥性研究的專項課題。隨著科研工作的系統(tǒng)性深入開展，沈建忠院士聯(lián)合華南農(nóng)業(yè)大學、浙江大學等單位，組建了一支專注于細菌耐藥性研究的科研團隊，圍繞耐藥性產(chǎn)生、傳播與控制等關(guān)鍵科學問題開展了研究。在國家一系列科技計劃的支持下，經(jīng)過近20年的合力攻關(guān)，團隊已構(gòu)建了涵蓋30個?。ㄊ校┖?0萬條數(shù)據(jù)的動物源細菌耐藥性數(shù)據(jù)庫，探明了動物主要病原菌耐藥性的變化趨勢，揭示了多種細菌耐藥性的產(chǎn)生與傳播機制，闡明了這些耐藥細菌與耐藥基因在動物、環(huán)境/食品及人群間互相傳播的規(guī)律及風險。這些研究成果為我國乃至全球應(yīng)對細菌耐藥性提供了重要的科學依據(jù)。

“細菌耐藥性是全世界普遍存在的問題，在我國也比較嚴重。國家也越來越重視耐藥性問題，比如在抗生素使用上的管理已經(jīng)很嚴格。人的多重耐藥菌感染，其中一部分是來源于動物，它們可通過食物鏈與環(huán)境傳遞給人，所以只管人而不管豬雞牛羊等食品動物是不行的”?；趫F隊的研究成果，沈建忠院士領(lǐng)導的團隊已多次向農(nóng)業(yè)農(nóng)村部、科技部、衛(wèi)健委就細菌耐藥性防控建言獻策。

在沈建忠院士的帶領(lǐng)下，團隊近年來已在細菌耐藥性領(lǐng)域解決了多個國際難題，一系列成果近年來在《The Lancet Infectious Diseases》《Nature Microbiology》等國內(nèi)外權(quán)威學術(shù)雜志上連續(xù)發(fā)表，引起了在國內(nèi)外學術(shù)界和公共衛(wèi)生領(lǐng)域的高度重視和關(guān)注，單篇論文引用次數(shù)最高超4000次，多篇論文入選雜志封面文章和ESI高被引論文；同時，團隊先后合作申報并獲批了國家科技支撐計劃、國家自然基金重點項目、專項項目、973計劃、國家重點研發(fā)計劃等多項國家級項目的資助；培養(yǎng)了多位國家級高層次人才。團隊在動物源細菌耐藥性領(lǐng)域已達到國內(nèi)領(lǐng)先水平，并躋身國際前列，顯著提升了我國在細菌耐藥性研究領(lǐng)域的國際影響力。

勢在必行 防控細菌耐藥刻不容緩

公共衛(wèi)生和生物安全關(guān)乎國家安全。習近平總書記多次指出，要快速感知和識別新發(fā)突發(fā)傳染病、重大動植物疫情、微生物耐藥性、生物技術(shù)環(huán)境安全等風險因素。面對日益嚴峻的細菌耐藥形勢，團隊將繼續(xù)踐行“One Health”理念，協(xié)調(diào)動物、環(huán)境、醫(yī)學臨床等多領(lǐng)域、跨學科開展聯(lián)合攻關(guān)，繼續(xù)夯實細菌耐藥性的產(chǎn)生與傳播機理研究，深入開展細菌耐藥性防控理論與技術(shù)研發(fā)，通過創(chuàng)制新型抗菌藥物，開發(fā)有效治療方案，研發(fā)替抗技術(shù)及產(chǎn)品等方式，為保障動物、環(huán)境及人類的“全健康”貢獻力量。